Giáo trình Dược lý I

GIỚI THIỆU HỌC PHẦN

DƯỢC LÝ I

Đối tượng: CĐ Dược

- Số tín chỉ :

- Số tiết:

3(2/1)

60 tiết

+ Lý thuyết:

+ Thực hành:

+ Tự học:

30 tiết

75 giờ

- Thời điểm thực hiện:

Học kỳ IV

MỤC TIÊU HỌC PHẦN

1. Trình bày và phân tích được động học của các quá trình hấp thu, phân bố,

chuyển hóa và thải trừ của thuốc.

2. Trình bày và phân tích được các cách tác dụng của thuốc và các yếu tố ảnh

hưởng đến tác dụng của thuốc.

3. Phân tích được đặc điểm dược động học, tác dụng, cơ chế tác dụng, tác dụng

không mong muốn, tương tác thuốc, chỉ định, chống chỉ định, chế phẩm và liều dùng

của một số thuốc thuộc các nhóm thuốc tác dụng trên các cơ quan.

4. Nhận dạng và hướng dẫn sử dụng được một số thuốc - biệt dược của một số

nhóm thuốc tác dụng trên các cơ quan

5. Rèn luyện được thái độ thận trọng, tỉ mỉ, chính xác, an toàn trong tư vấn sử

dụng thuốc cho người bệnh

6. Thể hiện được thái độ cầu thị trong việc cập nhật các kiến thức dược học mới

NỘI DUNG HỌC PHẦN

STT

Tên bài

Trang

LÝ THUYẾT

1

Bài mở đầu

Dược động học của thuốc

4

2

Dược lực học

21

32

58

3

4

Thuốc tác dụng trên hệ thần kinh trung ương

Thuốc tác dụng trên hệ thần kinh thực vật

5

Thuốc chống viêm Phi Steroid và thuốc điều trị gout

71

84

6

7

Vitamin

Thuốc kháng sinh

100

THỰC HÀNH

Thuốc tác dụng trên hệ thần kinh trung ương

Các thuốc tác dụng trên hệ thần kinh thực vật

Thuốc chống viêm phi steroid

Vitamin

1

2

3

4

5

138

160

170

178

189

199

Thuốc kháng sinh

Tổng số

1

ĐÁNH GIÁ

- Hình thức thi: Tự luận

- Thang điểm: 10

- Cách tính điểm

+ Điểm thường xuyên: 01 điểm hệ số 1

+ Điểm địnhl kỳ: 01 điểm hệ số 2

trọng số 30%

+ Điểm kết thúc học phần: 01 bài kiểm tra tự luận trọng số 70%

2

LỜI NÓI ĐẦU

Ngày nay, trên thị trường Việt Nam rất nhiều mặt hàng thuốc đang lưu hành.

Các thầy thuốc luôn đứng trước thử thách rất lớn trong việc lựa chọn thuốc cho điều

trị nhằm thực hiện phương châm "sử dụng thuốc an toàn và hợp lý".

Thầy thuốc điều trị không "chạy" theo từng tên thuốc mà cần phải hiểu rõ tác

dụng của từng nhóm thuốc để có hướng sử dụng cho đúng. Cuốn sách này được biên

soạn nhằm cung cấp cho sinh viên Cao đẳng Dược những kiến thức cơ bản về cơ chế

tác dụng của từng nhóm thuốc phân theo tác dụng sinh lý - bệnh lý - điều trị học. Trên

cơ sở hiểu rõ cơ chế tác dụng, các thầy thuốc sẽ hiểu rõ các áp dụng lâm sàng của

thuốc như chỉ định, chống chỉ định, tác dụng không mong muốn. Từ những kiến thức

cơ bản này, trong quá trình thực hành, cùng với sự phát triển của các thuốc mới,

người đọc hoàn toàn có thể hiểu thêm đặc điểm của các thuốc cụ thể để sử dụng được

"an toàn và hợp lý".

Khoa học kỹ thuật đang không ngừng phát triển. Các loại thuốc mới đang liên

tục xuất hiện. Thậm chí còn có thuốc bị loại trừ sau vài năm được phép lưu hành. Vì

vậy các thầy thuốc cần luôn cập nhật thông tin bằng các nguồn khác nhau. Cuốn sách

giáo khoa không thể làm được việc này vì sau vài năm mới tái bản một lần.

Chúng tôi cố gắng biên soạn những kiến thức dược lý học cơ bản cho sinh viên

theo đúng chương trình quy định. Những kiến thức này đủ để làm cơ sở cho sinh viên

dược cao đẳng thực hành và tự học ở trường và cả sau khi ra trường.

Chúng tôi rất mong nhận được những ý kiến đóng góp của đông đảo bạn đọc

và các thầy cô trong nhà trường.

BỘ MÔN HÓA DƯỢC- DƯỢC LÝ

3

Bài 1

BÀI MỞ ĐẦU VÀ DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC

MỤC TIÊU

1. Phân biệt được vai trò của môn dược lý học và mối quan hệ của các môn học

khác với môn Dược lý.

2. Phân tích được các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ thuốc

trong cơ thể.

3. Phân tích được ý nghĩa của sự thay đổi dược động học của thuốc đến tác

dụng của thuốc.

4. Vận dụng được các kiến thức đã học để tư vấn sử dụng thuốc an toàn, hiệu

quả và hợp lý.

NỘI DUNG

I. BÀI MỞ ĐẦU

Dược lý học (Pharmacology) theo tu từ học là môn khoa học về thuốc. Nhưng

để tránh ý nghĩa quá rộng của từ này, Dược lý học chỉ bao hàm mọi nghiên cứu về sự

tương tác của thuốc với các hệ sinh học.

Thuốc là các chất hoặc hợp chất có tác dụng điều trị hoặc dự phòng bệnh tật

cho người và súc vật, hoặc dùng trong chẩn đoán bệnh ở lâm sàng, dùng để khôi phục,

điều chỉnh các chức phận của cơ quan.

Thuốc có thể có nguồn gốc từ thực vật (cây Canhkina, cây Ba gạc), từ động vật

(insulin chiết xuất từ tụy tạng bò, lợn), từ khoáng vật, kim loại (kaolin, thuỷ ngân,

muối vàng) hoặc là các chất bán tổng hợp, tổng hợp hóa học (ampicilin, sulfamid).

Đầu tiên, thuốc phải được nghiên cứu trên súc vật thực nghiệm để xác định

được tác dụng, cơ chế tác dụng, độc tính, liều điều trị, liều độc, tác dụng gây đột biến,

gây quái thai, gây ung thư… Đó là đối tượng của môn Dược lý học thực nghiệm

(Experimental pharmacology). Những nghiên cứu này nhằm đảm bảo an toàn đến mức

tối đa cho người dùng thuốc. Chỉ sau khi có đủ số liệu đáng tin cậy về thực nghiệm

trên súc vật mới được áp dụng cho người.

Tuy nhiên, súc vật phản ứng với thuốc không hoàn toàn giống người; vì vậy sau

giai đoạn thực nghiệm trên súc vật, thuốc phải được thử trên nhóm người tình nguyện,

trên các nhóm bệnh nhân tại các cơ sở khác nhau, có so sánh với các nhóm dùng thuốc

kinh điển hoặc thuốc vờ (placebo), nhằm đánh giá lại các tác dụng đã gặp trong thực

nghiệm và đồng thời phát hiện các triệu chứng mới, nhất là các tác dụng không mong

muốn chưa thấy hoặc không thể thấy được trên súc vật (buồn nôn, chóng mặt, nhức

đầu, phản ứng dị ứng v.v….). Những nghiên cứu này là mục tiêu của môn Dược lý học

lâm sàng (Clinical pharmacology).

Dược lý học luôn dựa trên những thành tựu mới nhất của các ngành khoa học

có liên quan như sinh lý, sinh hóa, sinh học, di truyền học, bào chế, hóa dược, sinh lý...

để ngày càng hiểu sâu về cơ chế phân tử của thuốc, giúp cho nghiên cứu sản xuất các

thuốc mới ngày càng có tính đặc hiệu, không ngừng nâng cao hiệu quả điều trị.

Dược lý học còn chia thành:Dược lực học và Dược động học của thuốc

Mỗi thuốc, tuỳ theo liều dùng sẽ có tác dụng sớm, đặc hiệu trên một mô, một cơ

quan hay một hệ thống của cơ thể, được sử dụng để điều trị bệnh, được gọi là tác dụng

chính. Ngoài ra, mỗi thuốc còn có thể có nhiều tác dụng khác, không được dùng để

điều trị, trái lại còn gây phiền hà cho người dùng thuốc (buồn nôn, chóng mặt, đánh

4

trống ngực…), được gọi là tác dụng phụ, tác dụng không mong muốn hay tác dụng

ngoại ý. Tất cả các tác dụng đó là đối tượng nghiên cứu của Dược lực học.

Dược động học (Pharmacokinetics) nghiên cứu về tác động của cơ thể đến

thuốc, đó là động học của sự hấp thu, phân phối, chuyển hóa và thải trừ thuốc. Người

thầy thuốc rất cần những thông tin này để biết cách chọn đường đưa thuốc vào cơ thể

(uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch…), số lần dùng thuốc trong ngày, liều lượng thuốc tuỳ

theo từng trường hợp (tuổi, trạng thái bệnh, trạng thái sinh lý…).

Dược lý thời khắc (Chronopharmacology) nghiên cứu ảnh hưởng của nhịp sinh

học trong ngày, trong năm đến tác động của thuốc. Hoạt động sinh lý của người và

động vật chịu ảnh hưởng rõ rệt của các thay đổi của môi trường sống như ánh sáng,

nhiệt độ, độ ẩm … Các hoạt động này biến đổi nhịp nhàng, có chu kỳ, gọi là nhịp sinh

học (trong ngày, trong tháng, trong năm). Tác động của thuốc cũng có thể thay đổi

theo nhịp này. Người thầy thuốc cần biết để chọn thời điểm và liều lượng thuốc tối ưu.

Dược lý di truyền (Pharmacogenetics) nghiên cứu những thay đổi về tính cảm

thụ của cá thể, của gia đình hay chủng tộc với thuốc do nguyên nhân di truyền. Ví dụ

người thiếu G6PD rất dễ bị thiếu máu tan máu do dùng sulfamid, thuốc chống sốt

rét… ngay cả với liều điều trị thông thường. Có thể nói Dược lý di truyền là môn giao

thoa giữa Dược lý - Di truyền - Hóa sinh và Dược động học.

Dược lý cảnh giác hay Cảnh giác thuốc (Pharmacovigilance) chuyên thu thập

và đánh giá một cách có hệ thống các phản ứng độc hại có liên quan đến việc dùng

thuốc trong cộng đồng. Phản ứng độc hại là những phản ứng không mong muốn (ngoại

ý) xảy ra một cách ngẫu nhiên với các liều thuốc vẫn dùng để dự phòng, chẩn đoán

hay điều trị bệnh. Phenacetin là thuốc hạ sốt, phải 75 năm sau khi dùng phổ biến mới

phát hiện được tác dụng gây độc của thuốc; sau 30 năm mới thấy được chứng suy

giảm bạch cầu của amidopyrin.Những môn học trên là những chuyên khoa sâu của

Dược lý học. Người thầy thuốc càng biết rõ về thuốc càng nắm được “nghệ thuật” kê

đơn an toàn và hợp lý. Vì điều kiện thời gian và khuôn khổ, cuốn sách này chủ yếu

cung cấp những kiến thức về dược lực học, dược động học và với một số thuốc đặc

biệt, có lưu ý đến dược lý di truyền, dược lý cảnh giác…

II. DƯỢC ĐỘNG HỌC CỦA THUỐC

Dược động học (Pharmacokinetics) nghiên cứu các quá trình chuyển vận của

thuốc từ lúc được hấp thu vào cơ thể cho đến khi bị thải trừ hoàn toàn. Các quá trình

đó là:

- Sự hấp thu (Absorption)

- Sự phân bố (Distribution)

- Sự chuyển hoá (Metabolism)

- Sự thải trừ (Excretion).

Để thực hiện được những quá trình này, thuốc phải vượt qua các màng tế bào.

Vì thế, trước khi nghiên cứu 4 quá trình này, cần nhắc lại các cơ chế vận chuyển thuốc

qua màng sinh học và các đặc tính lý hoá của thuốc và màng sinh học có ảnh hưởng

đến các quá trình vận chuyển đó.

1. VẬN CHUYỂN THUỐC QUA MÀNG SINH HỌC

1.1. Cấu trúc màng sinh học:

Thuốc muốn di chuyển từ vị trí đưa thuốc vào máu hoặc từ máu vào tổ chức, từ

tổ chức thải ra ngoài... đều phải vượt qua hàng rào sinh học - đó là màng tế bào.

Có nhiều loại màng tế bào khác nhau nhưng chúng đều có những thuộc tính và

chức năng cơ bản giống nhau. Màng tế bào rất mỏng, có bề dày từ 7.5-10 nm, có tính

đàn hồi và có tính thấm chọn lọc. Thành phần cơ bản của màng là protein và lipid.

Màng được chia thành 3 lớp.

5

+ Hai lớp ngoài gồm các phân tử protein và một số enzym, đặc biệt là

enzyme phosphatase

+ Lớp giữa gồm các phân tử phospholipids

Chính bản chất lipid của màng cản trở sự khuếch tán qua màng của các chất tan

trong nước của các ion..v.v..Ngược lại các chất tan trong lipid dễ dàng chuyển qua

màng. Do đặc điểm cấu trúc của các phân tử protein đã tạo thành các kênh (canal)

chứa đầy nước xuyên qua màng. Vì vậy các phân tử nhỏ tan trong nước dễ dàng

khuếch tán qua màng.

1.2. Các cơ chế vận chuyển thuốc qua màng

Hình 1.1. Cơ chế vận chuyển thuốc qua màng

Có 3 cơ chế chính vận chuyển thuốc qua màng

- Khuếch tán thụ động

- Vận chuyển thuận lợi và vận chuyển tích cực (Hấp thụ thụ động và hấp thụ

chủ động)

- Lọc

1.2.1. Khuếch tán thụ động.

Khuếch tán thụ động hay còn gọi là khuếch tán đơn thuần hoặc là quá trình

thuốc khuếch tán từ nơi có nồng độ cao đến nơi có nồng độ thấp . Mức độ và tốc độ

hấp thu tỉ lệ thuận với

+ Sự chênh lệch về nồng độ thuốc giữa hai bên màng

+ Diện tích bề mặt của màng.

+ Hệ số khuếch tán của thuốc.

Và tỉ lệ nghịch với bề dày của màng.

Hình 1.2. Quá trình khuếch tán thụ động

6

Vì màng sinh học được cấu tạo bởi những phân tử lipoprotein nên những thuốc

có hệ số phân bố lipid/nước lớn sẽ khuếch tán qua màng. Đối với những thuốc có bản

chất là acid yếu hoặc base yếu mức độ khuếch tán phụ thuộc vào pK_acủa chúng và

phụ thuộc vào pH của môi trường vì hai yếu tố này quyết định mức độ phân ly của

thuốc. Với các chất có bản chất acid yếu hoặc base yếu, khả năng khuyếch tán phụ

thuộc hằng số phân ly (pKa). Độ phân ly của các chất có bản chất acid yếu và kiềm

yếu tuân theo phương trình Henderson - Hasselbach:

p.tu





* Với các acid yếu: pKa  pH  lg

Ion





Ion





* Với các base yếu: pKa  pH  lg

p.tu



Theo phương trình trên ta nhận thấy:

- Các chất có bản chất acid yếu nếu muốn hấp thu tốt cần môi trường có pH nhỏ

hơn pKa nhưng nếu muốn bài xuất tốt lại cần môi trường có pH lớn hơn pKa.

Ví dụ: phenobarbital có pKa = 7,2. Trong môi trường pH = 6,2, nồng độ phân

tử sẽ lớn hơn nồng độ ion 10 lần còn trong môi trường pH = 8,2, nồng độ ion lại lớn

hơn nồng độ phân tử 10 lần. Khả năng qua màng phụ thuộc nồng độ phân tử vì chỉ

những chất không phân ly mới tan trong lipid, như vậy trong trường hợp pH < pKa,

thuốc sẽ hấp thu tốt còn pH > pKa thuốc sẽ thải trừ tốt.

- Các chất có bản chất base yếu muốn hấp thu tốt cần môi trường có pH lớn hơn

pKa nhưng nếu muốn thải trừ tốt lại cần môi trường có pH nhỏ hơn pKa.

Bảng 1.1. pH của một số ngăn sinh lý

Ngăn

pH

7,35 - 7,45

5,5 - 7,8

1,4

Huyết tương

Nước tiểu

Dịch dạ dày

Bào tương

7,2 - 7,4

4,0 - ,06

~ 8

Bàng quang

Mitochondries

Khả năng hấp thu theo cơ chế khuyếch tán thụ động thuận theo gradient nồng

độ nghĩa là chuyển từ nơi có nồng độ cao đến nơi có nồng độ thấp. Chính vì vậy khi

thay đổi pH ở 2 bên màng, quá trình khuyếch tán của thuốc thay đổi đáng kể.

1. 2.2. Khuếch tán thuận lợi và vận chuyển tích cực (Hấp thụ thụ động và hấp thụ

chủ động)

Hình 1.3. Quá trình hấp thụ thụ động và hấp thụ chủ động

7

1.2.2.1. Khuếch tán thuận lợi

Là khuếch tán có sự tham gia của chất vận chuyển hay còn gọi là chất

mang. Giống như là khuếch tán đơn thuần động lực của khuếch tán thuận lợi là sự

chênh lệch nồng độ của thuốc giữa hai bên màng (gradient nồng độ). Thuốc được gắn

với một protein đặc hiệu (chất mang) và vận chuyển từ nơi có nồng độ cao đến nơi có

nồng độ thấp qua các ống chứa nước của màng. Vì có tính đặc hiệu nên chất mang chỉ

gắn với một số thuốc nhất định và sẽ đạt trạng thái bão hoà khi chất mang không còn

các vị trí liên kết tự do.

1.2.2.2.Vận chuyển tích cực.

Là loại vận chuyển đặc biệt, thuốc được chuyển qua màng nhờ chất mang. Vận

chuyển tích cực có một số đặc điểm sau.

- Do có chất mang nên thuốc có thể vận chuyển ngược với bậc thang nồng độ

và không tuân theo định luật Fick.

- Đòi hỏi phải có năng lượng cung cấp. Năng lượng này được giải phóng từ quá

trình chuyển ATP thành ADP

- Vận chuyển có tính chọn lọc .

- Có sự cạnh tranh giữa các chất có câú trúc hoá học tương tự.

- Bị ức chế không cạnh tranh bởi những chất độc chuyển hoá do làm hao kiệt

năng lượng.

Hình 1.4. Vận chuyển tích cực

VD : Sự vận chuyển của các thuốc thuộc nhóm glicosid tim, các acid amin.

1.2.3. Lọc.

Vận chuyển thuốc theo các “kênh” protein gọi là lọc. Những thuốc vận chuyển

theo cơ chế này là những chất tan trong nước, có phân tử lượng nhỏ (< 100). Khả năng

qua màng phụ thuộc 3 yếu tố:

- Kích thước phân tử thuốc.

- Áp lực thuỷ tĩnh 2 bên màng (áp lực lọc).

- Kích thước lỗ màng.

Khả năng lọc mạnh nhất ở màng cầu thận vì tại đây áp lực lọc rất cao và kích

thước lỗ màng lớn hơn ở các tổ chức khác. Mạng mao mạch cũng có khả năng lọc tốt

với nhiều chất còn màng tế bào có sức lọc kém hơn cả.

Lọc không được coi là khuyếch tán vì khả năng thấm ở đây có tính chọn cao do

tính đa dạng về đường kính của kênh, về hình dáng, về điện tích ở mặt trong kênh.

8

2. CÁC QUÁ TRÌNH DƯỢC ĐỘNG HỌC

2.1. Hấp Thu

Hấp thu là sự vận chuyển thuốc từ nơi dùng thuốc vào máu để rồi đi khắp cơ

thể, tới nơi tác dụng. Như vậy sự hấp thu sẽ phụ thuộc vào:

- Độ hoà tan của thuốc: thuốc dùng dưới dạng dung dịch nước dễ hấp thu hơn

dạng dầu, dịch treo hoặc dạng cứng

- pH tại chỗ hấp thu vì có ảnh hưởng đến độ ion hoá và độ tan của thuốc.

- Nồng độ của thuốc: nồng độ càng cao càng hấp thu nhanh.

- Tuần hoàn tại vùng hấp thu: càng nhiều mạch, càng hấp thu nhanh.

- Diện tích vùng hấp thu: phổi, niêm mạc ruột có diện tích lớn, hấp thu nhanh.

Từ những yếu tố đó cho thấy đường đưa thuốc vào cơ thể sẽ có ảnh hưởng lớn

đến sự hấp thu. Ngoại trừ đường tiêm tĩnh mạch, trong quá trình hấp thu vào vòng tuần

hoàn, một phần thuốc sẽ bị phá huỷ do các enzym của đường tiêu hoá, của tế bào ruột

và đặc biệt là ở gan, nơi có ái lực với nhiều thuốc.

Phần thuốc bị phá huỷ trước khi vào vòng tuần hoàn được gọi là "first pass

metabolism" (chuyển hoá do hấp thu hay chuyển hoá qua gan lần thứ nhất vì thường là

uống thuốc). Phần vào được tuần hoàn mới phát huy tác dụng dược lý, được gọi là

“sinh khả dụng”

Sau đây chúng ta sẽ điểm qua các đường dùng thuốc thông thường và các đặc điểm

của chúng.

2.1.1. Qua đường tiêu hoá

- Ưu điểm là dễ dùng vì là đường hấp thu tự nhiên.

- Nhược điểm là bị các enzym tiêu hoá phá huỷ hoặc thuốc tạo phức với thức ăn

làm chậm hấp thu. Đôi khi thuốc kích thích niêm mạc tiêu hoá, gây viêm loét.

2.1.1.1. Qua niêm mạc miệng: Thuốc ngậm dưới lưỡi:

Do thuốc vào thẳng vòng tuần hoàn nhờ hệ thống mạch máu dày đặc bên dưới

lưỡi nên không bị dịch vị phá huỷ, không bị chuyển hoá qua gan lần thứ nhất nên sinh

khả dụng tương đối cao so với dạng thuốc dùng theo đường uống thông thường khác.

2.1.1.2. Thuốc dùng theo đường uống

Thuốc sẽ qua miệng, dạ dày, thực quản và qua ruột với các đặc điểm sau: Sau

khi uống, thuốc từ khoang miệng đi nhanh qua thực quản khỏang 10 giây đối với chất

rắn, 1-2 giây đối với chất lỏng rồi chuyển xuống dạ dày.

* Ở dạ dày:

- Có pH = 1 - 3 nên chỉ hấp thu các acid yếu, ít bị ion hoá, như aspirin,

phenylbutazon, barbiturat.

- Nói chung ít hấp thu vì niêm mạc ít mạch máu, lại chứa nhiều cholesterol, thời

gian thuốc ở dạ dày không lâu.

- Khi đói hấp thu nhanh hơn, nhưng dễ bị kích thích.

* Ở ruột non:

Niêm mạc ruột non là nơi hấp thu tốt nhất trong số các niêm mạc đường tiêu hoá

và hầu hết các thuốc được hấp thu ở đây vì có một số đặc điểm sau:

- Diện tích tiếp xúc lớn. Ruột non bao gồm tá tràng, hỗng tràng và hồi tràng.

Trên niêm mạc ruột non bắt đầu từ hỗng tràng kéo dài xuống cách hồi tràng 60-70 cm

có những van hình liềm. Trên niêm mạc và trên những van ngang này có rất nhiều

nhung mao (mỗi mm niêm mạc có khoảng 20-40 nhung mao). Tổng diện tích tiếp xúc

của các nhung mao khoảng 40-50 m². Bờ tự do của các tế bào biểu mô nhung mao lại

chia thành các vi nhung mao nên diện tích hấp thu của niêm mạc ruột non được tăng

lên rất nhiều.

- Dải pH từ acid nhẹ đến kiềm nhẹ thích hợp cho việc hấp thu các thuốc có tính

kiềm hoặc acid khác nhau.

9

Ở tá tràng: Một số thuốc được hấp thu như penicillin, griseofulvin…ngoài ra

một số chất khác cũng được hấp thu ở đây như acid amin, chất điện giải, muối sắt. Tuy

nhiên mức độ hấp thu ở tá tràng ngắn, thời gian thuốc đi qua nhanh (chỉ vào khoảng 2-

10 giây).

Ở hỗng tràng: thời gian thuốc lưu lại hỗng tràng tương đối lâu (2-2.5giờ), diện

tích tiếp xúc lớn. Ngoài ra với những dạng thuốc ở dạng viên bao đặc biệt là viên bao

tan trong ruột sẽ tạo nồng độ cao ở ruột nên một số thuốc hấp thu tốt qua niêm mạc

hỗng tràng như amphetamine, ephedrine, atropine, các sulfonamide, các salicylat,

benzoat, các barbiturat…

Ở hồi tràng thuốc lưu lại cũng khá lâu (3-6 giờ) nên những phần thuốc còn lại

sau khi qua hỗng tràng phần lớn được hấp thu ở đây.

Ở ruột non có các dịch tiêu hoá như dịch tuỵ (chứa enzyme amylase, lipase,

esterase, chymotrypsin..), dịch ruột (chứa natri hydrocarbonat, mucin, lipase, invertin

.) đặc biệt là dịch mật trong đó có các acid mật, muối mật có tác dụng nhũ hoá các chất

tan trong lipid, tăng khả năng hấp thu các vitamin tan trong dầu như vitamin A.

vitamin D, vitamin E, vitaminK…..

- Thuốc ít bị ion hoá nhưng nếu ít hoặc không tan trong lipid (sulfaguanidin,

streptomycin) thì ít được hấp thu.

- Thuốc mang amin bậc 4 sẽ bị ion hoá mạnh khó hấp thu, ví dụ các loại cura.

- Các anion sulfat không được hấp thu

- MgSO₄, Na₂SO₄chỉ có tác dụng tẩy.

2.1.1.3. Hấp thu thuốc qua niêm mạc ruột già

Sự hấp thu qua niêm mạc ruột già kém hơn nhiều so với qua niêm mạc ruột non.

Chức năng chủ yếu của niêm mạc ruột già là hấp thu nước và Na⁺, Cl^-, K⁺và một số

khoáng chất.

Đặc biệt phần cuối ruột già (trực tràng) có khả năng hấp thu thuốc tốt hơn vì

có hệ tĩnh mạch phong phú. Tĩnh mạch trực tràng giữa và tĩnh mạch trực tràng dưới đổ

máu về tĩnh mạch chủ dưới rồi về tim không qua gan. Tĩnh mạch trực tràng trên đổ

máu về tĩnh mạch cửa, qua gan. Như vậy tuỳ theo khi dùng thuốc nằm ở phần nào của

trực tràng mà nó có thể vào thẳng tĩnh mạch chủ dưới không qua gan hoặc phải qua

gan (bị chuyển hoá bước một ở gan)

Dùng thuốc qua đường trực tràng ngoài mục đích tác dụng tại chỗ (điều trị táo

bón, trĩ, viêm trực tràng kết .v..v…) còn dùng được để có tác dụng toàn thân như

thuốc ngủ, thuốc an thần, thuốc hạ sốt, giảm đau.v…v

Người ta còn dùng đường trực tràng trong những trường hợp không uống được

như hôn mê, tắc ruột, co thắt thực quản.…hoặc thuốc có mùi vị khó chịu

2.1.2. Thuốc tiêm

- Tiêm dưới da: do có nhiều sợi thần kinh cảm giác nên đau, ít mạch máu nên

thuốc hấp thu chậm

- Tiêm bắp: khắc phục được hai nhược điểm trên của tiêm dưới da - một số

thuốc có thể gây hoại tử

cơ như ouabain, calci clorid thì không được tiêm bắp.

- Tiêm tĩnh mạch: thuốc hấp thu nhanh, hoàn toàn, có thể điều chỉnh liều được

nhanh.

Dùng để tiêm các dung dịch nước hoặc các chất kích ứng mà không thể tiêm

bắp được, vì lòng mạch ít nhạy cảm và máu pha loãng thuốc nhanh nếu tiêm chậm.

Thuốc tan trong dầu, thuốc làm kết tủa các thành phần của máu hay thuốc làm tan

hồng cầu đều không được tiêm mạch máu.

10

2.1.3. Thuốc dùng ngoài

- Thấm qua niêm mạc: thuốc có thể bôi, nhỏ giọt vào niêm mạc mũi, họng, âm

đạo, bàng quang để điều trị tại chỗ. Đôi khi, do thuốc thấm nhanh, lại trực tiếp vào

máu, không bị các enzym phá huỷ trong quá trình hấp thu nên vẫn có tác dụng toàn

thân: ADH dạng bột xông mũi; thuốc tê (lidocain, cocain) bôi tại chỗ, có thể hấp thu,

gây độc toàn thân.

- Qua da: ít thuốc có thể thấm qua được da lành. Các thuốc dùng ngoài (thuốc

mỡ, thuốc xoa bóp, cao dán) có tác dụng nông tại chỗ để sát khuẩn, chống nấm, giảm

đau.

Tuy nhiên, khi da bị tổn thương, viêm nhiễm, bỏng... thuốc có thể được hấp thu.

Một số chất độc dễ tan trong lipid có thể thấm qua da gây độc toàn thân (thuốc trừ sâu

lân hữu cơ, chất độc công nghiệp anilin)

Giữ ẩm nơi bôi thuốc (băng ép), xoa bóp, dùng thuốc giãn mạch tại chỗ, dùng

phương pháp ion - di (iontophoresis) đều làm tăng ngấm thuốc qua da.

Hiện có dạng thuốc cao dán mới, làm giải phóng thuốc chậm và đều qua da,

duy trì được lượng thuốc ổn định trong máu: cao dán scopolamin, estrogen, nitrit

Da trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, có lớp sừng mỏng manh, tính thấm mạnh, dễ bị kích

ứng cho nên cần thận trọng khi sử dụng, hạn chế diện tích bôi thuốc.

- Thuốc nhỏ mắt: chủ yếu là tác dụng tại chỗ. Khi thuốc chảy qua ống mũi - lệ

để xuống niêm mạc mũi, thuốc có thể được hấp thu trực tiếp vào máu, gây tác dụng

không mong muốn.

2.1.4. Các đường khác

- Qua phổi: các chất khí và các thuốc bay hơi có thể được hấp thu qua các tế

bào biểu mô phế nang, niêm mạc đường hô hấp. Vì diện tích rộng (80 - 100m2) nên

hấp thu nhanh. Đây là đường hấp thu và thải trừ chính của thuốc mê hơi. Sự hấp thu

phụ thuộc vào nồng độ thuốc mê trong không khí thở vào, sự thông khí hô hấp, độ hoà

tan của thuốc mê trong máu

Một số thuốc có thể dùng dưới dạng phun sương để điều trị tại chỗ (hen phế

quản).

- Tiêm tuỷ sống: thường tiêm vào khoang dưới nhện hoặc ngoài màng cứng để

gây tê vùng thấp (chi dưới, khung chậu) bằng dung dịch có tỷ trọng cao (hyperbaric

solution) hơn dịch não tuỷ.

2. PHÂN BỐ

Sau khi thuốc được hấp thu vào máu thuốc có thể tồn tại dưới dạng tự do, một

phần liên kết với protein huyết tương hoặc một số tế bào máu, ngoài ra đối với một số

ít thuốc có thể bị thuỷ phân ngay trong máu. Từ máu thuốc được vận chuyển vào các

tổ chức khác nhau của cơ thể.

2.1. Các đặc điểm của Phân bố thuốc

2.1.1. Liên kết thuốc với protein huyết tương.

Liên kết thuốc với protein huyết tương có ảnh hưởng rất lớn đến sự phân bố

thuốc trong các tổ chức do đó có ý nghĩa quan trọng đối với tác dụng của thuốc.

Trong đa số các trường hợp protein liên kết với thuốc chủ yếu là albumin, nhưng cũng

có một số trường hợp là globulin (thường là các chất có nguồn gốc nội sinh như các

corticoid, insulin, testosterone, estrogen, vitamin D….)

Tuỳ theo cấu trúc hoá học của thuốc, liên kết thuốc với protein huyết tương có

thể theo các cơ chế khác nhau như liên kết ion, liên kết hydrogen, liên kết lưỡng

cực….Liên kết thuốc với protein thường có tính thuận nghịch, chỉ có rất ít trường hợp

là không thuận nghịch (các trường hợp liên kết đồng hoá trị đối với các dẫn chất alkyl

kìm hãm tế bào).

11

Ở dạng liên kết thuốc không có tác dụng (vì phân tử lớn không đi qua được

thành mao mạch đến các tổ chức) chỉ ở dạng tự do mới có tác dụng. Giữa dạng tự do

và dạng liên kết luôn có sự cân bằng động. Khi nồng độ thuốc ở dạng tự do trong

huyết tương giảm, thuốc từ dạng liên kết sẽ được giải phóng ra dưới dạng tự do. Vì thế

có thể coi dạng liên kết của thuốc với protein huyết tương là phần dự trữ của thuốc

trong cơ thể.

Thuốc+protein

Thuốc- protein

Mặc dù liên kết của thuốc với protein huýêt tương không có tính đặc hiệu nhưng

do vị trí liên kết có giới hạn nhất định nên khi dùng đồng thời hai thuốc có sự chênh

lệch lớn về ái lực đối với Protein huyết tương. Trong thực tế lâm sàng đã có những

trường hợp tai biến sảy ra khi do cạnh tranh liên kết với protein huyết tương. Ví dụ hạ

đường huyết đột ngột do do dùng đồng thời tolbutamid với phenylbutazon.

Phenylbutazon có khả năng liên kết cao với protein huyết tương( 98%) nên đã tranh

chấp protein , dẫn đến nồng độ tolbutamid ở dạng tự do cao hơn bình thường gây hạ

đường huyết đột ngột. Trường hợp chảy máu do dùng đồng thời các thuốc chống đông

máu nhóm Coumarol với các thuốc có ái lực cao với protein huyết tương cũng theo cơ

chế tương tự. Tuy nhiên về cơ chế tăng cường tác dụng chống đông máu của nhóm

thuốc chống viêm mới đây đang có những ý kiến khác nhau.

Trong những trường hợp bệnh lý hoặc sinh lý, số lượng và chất lượng protein

huyết tương thay đổi sẽ làm thay đổi sự gắn thuốc vào protein .

Khi kết hợp với protein huyết tương, các thuốc là bán kháng nguyên (hapten)

trở thành kháng nguyên hoàn toàn có thể gây dị ứng .

2.1.2. Phân bố thuốc đến các tổ chức.

Thuốc ở dạng tự do trong huyết tương sẽ đi qua thành mao mạch đến các tổ

chức. Sự phân bố thuốc đến các tổ chức phụ thuộc vào nhiều yếu tố.

- Cấu trúc hoá học và hoá lý tính của thuốc (kích thuớc phân tử, hệ số phân bố

lipid/nước, ái lực của thuốc với protein của tổ chức .vv…). Ví dụ carbon monocid có

ái lực cao với Heme nên nó được phân bố chủ yếu trong hồng cầu và globin cơ.

- Lưu lượng máu đến tổ chức, tính thấm của màng, hàm lượng lipid ở tổ chức .

v.v…

- Trong trường hợp bệnh lý quá trình phân bố thuốc có thể bị thay đổi do sự rối

loạn một số chức năng sinh lý nào đó của cơ thể.

Một số tổ chức do có những đặc điểm riêng về cấu trúc nên sự phân bố của

thuốc ở đây có những nét khác biệt cần tính đến trong thực tế lâm sàng.

2.1.3. Phân bố thuốc vào não và dịch não tuỷ.

Bình thường ở người trưởng thành thuốc khó thấm qua mao mạch để vào não

hoặc dịch não tuỷ vì chúng được bảo vệ bởi lớp “ hàng rào máu não” hoặc “hàng rào

máu- dịch não tủy”. Các tế bào nội mô của mao mạch não và dịch não tuỷ được gắn rất

khít với nhau không có các khe như mao mạch của các tổ chức khác. Ngoài ra các mao

mạch não còn được bao bọc bởi lớp tế bào hình sao dày đặc nên các chất có nguồn gốc

ngoại sinh khó thấm vào não và dịch não tuỷ. Tuy nhiên những chất tan trong dầu, mỡ

có thể thấm qua các hàng rào này vào não hoặc dịch não tuỷ. Các acid amin, glucose,

các chất dinh dưỡng khác được chuyển vào thần kinh trung ương nhờ các chất vận

chuyển. Khi tổ chức thần kinh bị viêm, hàng rào bảo vệ này bị tổn thương, một số

thuốc (các kháng sinh.v..v) có thể vào não dễ dàng hơn. ở trẻ sơ sinh do hàm lượng

myelin ở tổ chức thần kinh còn thấp nên thuốc dễ xâm nhập vào não hơn.

2.1.4. Phân bố qua nhau thai.

Thuốc cũng như các chất dinh dưỡng từ máu mẹ vào máu thai nhi phải qua “

hàng rào nhau thai” bao gồm lớp hợp bào lá nuôi, nhung mao đệm và nội mô các mao

mạch rốn. Hàng rào nhau thai này rất mỏng , lưu lượng máu khá cao và có nhiều chất

12

vận chuyển nên nhiều thuốc từ mẹ qua rau thai vào thai nhi. Vì vậy trong thời kỳ mang

thai người mẹ cần thận trọng dùng thuốc để tránh những ảnh hưởng xấu đến thai nhi.

Đặc biệt trong 12 tuần lễ đầu của thai kỳ một số thuốc có thể gây độc cho phôi hoặc có

thể gây quái thai như thalidomide, các chất chống chuyển hoá tế bào. Đến thời điểm

sinh đẻ, rau thai đã biến chất, nhiều thuốc dùng cho mẹ có thể chuyển sang con dễ

dàng, gây độc cho trẻ sơ sinh: Thuốc mê, thuốc giảm đau trung ương , thuốc an thần

thuộc nhóm dẫn chất benzodiazepin.

2.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến phân bố thuốc.

2.2.1. Bản chất của phân tử thuốc.

- Hệ số lipid/nước.

Những thuốc phân bố nhiều trong nước như digoxin, theophylin, kháng sinh

nhóm aminosid (gentamicin, amikacin…) rất nhạy cảm với sự mất dịch ngoại bào.

Thuốc lợi tiểu là thuốc gây mất dịch ngoại bào mạnh, đặc biệt là furosemid; điều này

có thể dẫn đến tăng nồng độ các thuốc nêu trên.

Người béo thường chịu được liều cao hơn bình thường đối với một số thuốc tác

dụng trên thần kinh (thuốc mê, thuốc ngủ, thuốc an thần...).

- Ái lực với protein huyết tương.

Khi điều trị cần lưu ý khả năng hai thuốc đẩy nhau ra khỏi protein liên kết, có thể

gặp khi phối hợp hai thuốc có cùng điểm gắn với một protein huyết tương: thuốc có ái

lực với protein mạnh hơn sẽ đẩy thuốc kia ra khỏi vị trí liên kết, làm cho nồng độ

thuốc bị đẩy ra dạng tự do tăng, có nghĩa là tác dụng dược lý của thuốc bị đẩy tăng.

Tương tác loại này chỉ xảy ra với thuốc có tỷ lệ liên kết với protein cao (trên

80%). Hậu quả của tương tác sẽ nguy hiểm nếu thuốc bị đẩy là thuốc có phạm vi điều

trị hẹp.

Ví dụ:

- Thuốc chống đông máu dạng uống (AVK) như warfarin, dicoumarol…

- Thuốc chống đái tháo đường dạng uống như tolbutamid, carbutamid…

- Thuốc chống ung thư, đặc biệt là methotrexat.

Các thuốc đẩy được 3 loại thuốc trên mạnh la miconazol, các NSAID (aspirin,

phenylbutazon).

- Ái lực với tổ chức. Sau khi vào máu, thuốc sẽ được chuyển tới các tổ chức.

Phần lớn các thuốc có sự phân bố chọn lọc ở một số tổ chức nhất định.

Thí dụ: Digitalin phân bố ở nhiều cơ tim; Gardenal phân bố nhiều ở tế bào thần

kinh, gan, thận.Tetracyclin gắn rất mạnh ở xương và răng

2.2.2. Bản chất của tổ chức.

- Mật độ các mao mạch tại tổ chức.

Cơ quan

Tim, phổi, thận, gan, não

Da, cơ

Mật độ

++++

+++

++

Mô mỡ

Xương, gân, sụn, lông, móng.

+

Tốc độ tưới máu đến vị trí nào nhanh và nhiều, thuốc sẽ đến vị trí đó nhanh và

thuận lợi hơn.

- Tính chất màng tế bào của tổ chức. Thí dụ: Màng rau thai có cấu trúc mỏng

manh, diện tích trao đổi rộng, lưu lượng máu qua rau thai rất cao, do đó khi mẹ mang

thai dùng thuốc thì rất có khả năng gây độc cho thai nhi. Vì vậy, khi dùng thuốc cho bà

mẹ đang mang thai cần phải hết sức thận trọng hay cấm sử dụng một số thuốc có ảnh

hưởng không tốt đến thai nhi.

13

Thí dụ: Các thuốc như Clorocid, Tetracyclin, Vancomycin, Ergotamin, Quinin,

Quinidin, Hormon sinh dục, Glucocorticoid, thuốc chống ung thư, Mebendazol

- Ái lực của Acceptor hoặc Receptor với thuốc.

Thí dụ: naloxon ngăn tác dụng của morphin lên các receptor morphinic. Ứng

dụng để giải ngộ độc khi ngộ độc Morphin.

2.2.3. Các trường hợp sinh lý và bệnh lý.

- Sinh lý.

Tuổi: Trẻ em do thể dịch tuần hoàn trên từng kilogram cân nặng cao hơn so với

ở người lớn nên có những thuốc nếu tính liều trên từng kg cân nặng của trẻ em so với

liều trung bình trên từng kilogram cân nặng của người lớn lại cao hơn. Ví dụ :

Rifampicin : Người lớn: liều 10mg/kg thể trọng/24 giờ . Trẻ em: Dùng 10-20mg/kg

thể trọng/24 giờ.

Ở người cao tuổi lượng mỡ thường teo giảm, nên cần thận trọng khi sử dụng

các thuốc an thần gây ngủ (ví dụ Diazepam phân bố nhiều trong mô mỡ, nếu lượng mỡ

giảm, thuốc sẽ ở dạng tự do trong máu cao hơn, tác dụng nhanh hơn, nhưng có thể gây

độc tính nếu dùng liều cao). Tuy nhiên có những người già khi về già lại béo, như vậy

nếu uống thuốc có đặc tính tan nhiều trong mỡ thì tác dụng có thể xuất hiện chậm, nếu

uống ngay thêm một liều thuốc nữa có thể gây hiện tượng quá liều và các thuốc này

thường tích luỹ trong cơ thể lâu hơn vì thế có thể cân nhắc về khoảng cách giữa hai lần

đưa thuốc đối với các thuốc này trên người cao tuổi. Với người béo hoặc người gầy thì

cũng ảnh hưởng tương tự như vậy.

- Bệnh lý.

Suy gan, suy thận làm thay đổi protein huyết tương trong cơ thể cũng sẽ ảnh

hưởng tới tỷ lệ thuốc ở dạng tự do và dạng kết hợp của những thuốc liên kết với

protein huyết tương. Do đó cần cân nhắc liều dùng trên các bệnh nhân này.

3. CHUYỂN HOÁ

3.1. Ảnh hưởng của chuyển hoá đối với tác dụng sinh học và độc tính của thuốc

Chuyển hoá hay còn gọi là sinh chuyển hoá đối với thuốc là quá trình biến đổi

của thuốc trong cơ thể dưới ảnh hưởng của các enzyme tạo nên những chất ít nhiều

khác với chất mẹ, được gọi là chất chuyển hoá

Trừ một số ít thuốc sau khi vào cơ thể không bị biến đổi được thải trừ nguyên

vẹn như các chất vô cơ thân nước, strychnine, các kháng sinh nhóm

aminoglycosid…..còn phần lớn các thuốc đều bị chuyển hoá trước khi thải trừ. Chuyển

hoá thuốc có thể sảy ra ở các tổ chức khác nhau như thận, phổi, lách, máu…nhưng chủ

yếu xảy ra ở gan.

Bản chất chuyển hoá của thuốc là quá trình biến đổi thuốc trong cơ thể từ phân

cực yếu thành phân cực mạnh để dễ đào thải (dạng phân cực ít tan trong lipid nên

không đựơc tái hấp thu ở tế bào ống thận).

Gan là cơ quan chính trong cơ thể có chức năng chuyển hoá thuốc. Ngoài gan,

các nơi có chứa men chuyển hoá thuốc là huyết thanh, phổi, niêm mạc ruột . Chuyển

hoá thuốc qua 2 pha như sau.

- Chuyển hoá qua pha I:

Hệ men chịu trách nhiệm chuyển hoá thuốc ở pha I chủ yếu là Cytocrom P450.

Các phản ứng chuyển hoá ở pha I là các phản ứng oxy hoá, khử, thuỷ phân. Trong đa

số trường hợp, chất tạo thành mất hoặc giảm hoạt tính. Tuy nhiên có nhiều trường hợp

chất chuyển hoá mới có tác dụng dược lý... hoặc chất chuyển hoá có độc tính cao hơn

chất mẹ.

Nói chung qua chuyển hóa phần lớn các thuốc bị giảm hoặc mất độc tính, giảm

hoặc mất tác dụng. Ví dụ mercaptopurin bị oxy hoá thành 6- mercaptopuric acid

không còn tác dụng chống ung thư. Mặt khác qua chuyển hoá, thuốc dễ dàng bị thải

14

trừ . Chính vì những lý do trên người ta nói quá trình chuyển hoá thuốc là quá trình

khử độc của cơ thể đối với thuốc

Một số thuốc sau khi chuyển hoá, chất chuyển hoá vẫn giữ được tác dụng dược

lý như chất mẹ nhưng mức độ có thể thay đổi ít nhiều. Ví dụ desipramin là chất

chuyển hoá của imipramin có tác dụng chống trầm cảm tương tự imipramin.

Một số thuốc chỉ sau khi chuyển hoá mới có tác dụng. Ví dụ levodopa tác dụng

chống Parkinson là do khi vào cơ thể chuyển hoá thành dopamine.

Đặc biệt một số chất sau khi bị chuyển hoá lại tăng độc tính . Ví dụ primaquin

trong cơ thể bị oxy hoá tạo thành 5-hydroxy hoặc 5,6 dihdroxy-primaquin có thể gây

độc với máu (giảm bạch cầu, tan máu …..)

- Chuyển hoá thuốc qua pha II:

Hệ enzym chịu trách nhiệm chuyển hoá thuốc ở giai đoạn này là hệ enzym liên

hợp (glucuronic, sulfuric, acetic...). Các sản phẩm sau liên hợp trở nên phân cực, dễ

tan trong nước hơn và thường được bài xuất ra ngoài theo nước tiểu hoặc theo phân.

3.2. Cảm ứng enzyme và ức chế enzyme.

Hầu hết sự chuyển hóa thuốc trong cơ thể đặc biệt là ở gan đều có sự tham gia

của các enzyme khác nhau. Do đó những yếu tố ảnh hưởng đến quá trình sinh tổng họp

hoặc ức chế enzyme ở gan sẽ ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc.

3.2.1. Cảm ứng enzyme.

Cảm ứng enzym là hiện tượng tăng cường mức độ enzyme chuyển hoá thuốc

dưới ảnh hưởng của một chất nào đó. Chất gây tăng cường mức độ enzym chuyển hoá

thuốc được gọi là chất gây cảm ứng enzym.

Chất gây cảm ứng

enzyme

Chất bị tăng chuyển hoá

Phenobarbital

Clorpromazin, thuốc tránh thai (uống), dicoumarol,

grisefulvin, cortisol, wafarin…

Cortisol, wafarin, dicoumarol…

Thuốc tránh thai (uống)

Pentobarbital

Phenylbutazon

Rifampicin

Diazepam

Cloralhydrat

Barbital

dicoumarol…

Dicoumarol…

Glutethimid

Griseofulvin

Wafarin

3.2.2. Ức chế enzyme.

Bên cạnh những chất gây cảm ứng enzyme còn có những chất ức chế enzyme,

làm giảm quá trình chuyển hoá thuốc dẫn đến tăng tác dụng và tăng độc tính của

thuốc. Ức chế enzyme chủ yếu là do giảm quá trình tổng hợp enzyme ở gan hoặc là do

tăng phân huỷ enzyme, do tranh chấp vị trí liên kết của enzyme làm mất hoạt tính của

enzyme

Chất gây ức chế enzyme

Cimetidin

Chất bị giảm chuyển hoá

Diazepam, thuốc chống đông máu (uống), phenyltoin,

theophylln…

Disulfiram

Ethanol, thuốc chống đông máu (uống), phenyltoin.

thuốc chống đông máu (uống)

thuốc chống đông máu (uống), phenyltoin

Phenyltoin

Metronidazol

Chloramphenicol

Isoniazid

15

4. THẢI TRỪ

Quá trình bài tiết dẫn đến sự giảm nồng độ thuốc trong cơ thể, thông thường

quá trình chuyển hóa cũng làm giảm nồng độ có hiệu lực của thuốc . Do đó trong

nhiều trường hợp người ta thường kết hợp khái niệm bài tiết và chuyển hoá bằng thuật

ngữ chung là thải trừ.

Thuốc được thải trừ nguyên dạng hoặc dưới dạng đã chuyển hoá và trong quá

trình thải trừ vẫn có thể gây ra tác dụng dược lý hoặc gây độc đối với nơi thải trừ. Ví

dụ Natri benzoat thải trừ qua dịch phế quản gây long đờm, dạng acetyl hoá của các

sulfamid gây tổn thương ống thận.

Tất cả các đường thải trừ thuốc đều là đường tự nhiên như thải trừ qua da, mồ

hôi, thận, tiêu hoá, hô hấp…. Nói chung các chất tan trong nước thải trừ qua thận, các

chất không tan trong nước mà dùng đường uống thì thải trừ qua phân, các chất khí các

chất lỏng bay hơi thì thải trừ qua phế nang. Một thuốc có thể được thải trừ đồng thời

qua nhiều đường khác nhau nhưng thông thường mỗi thuốc có đường thải trừ chủ yếu

của nó tuỳ thuộc vào cấu trúc hoá học, tính chất lý hoá của thuốc, dạng bào chế và

đường dùng.

4.1. Thải trừ qua thận.

Thải trừ qua thận là đường thải trừ quan trọng nhất, khoảng 90% thuốc thải trừ

qua đường này. Thông thường phần không liên kết với protein huyết tương của của

các chất tan trong nước được thải trừ qua thận theo cơ chế lọc qua cầu thận, tái hấp thu

ở ống thận và bài tiết qua ống thận.

Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến sự thải trừ thuốc qua thận như cấu trúc hoá học

và tính chất lý hoá của thuốc (kích thước phân tử, mức độ phân ly..), mức độ liên kết

thuốc với protein huyết tương, độ pH nước tiểu, trạng thái chức năng của thận…Trong

số các yếu tố trên, pH nước tiểu có vai trò rất quan trọng vì nó ảnh hưởng đến tái hấp

thu thuốc ở ống thận Đối với chất có bản chất là base yếu (pKa= 6-12) đựơc thải trừ

tốt hơn khi pH nước tiểu acid và ngược lại, đối với những chất có bản chất acid (pKa=

5-7,5) sẽ thải trừ tốt hơn khi pH nước tiểu kiềm.

Vận dụng những tính chất trên người ta ứng dụng trong thải trừ một số chất độc

ra khỏi cơ thể trong trường hợp ngộ độc. Ví dụ như tiêm truyền dung dịch Natri clorid

1,4 % để giải độc khi ngộ độc thuốc ngủ Barbituric…

4.2. Thải trừ qua đường tiêu hoá .

Tất cả những chất không tan (than hoạt, dầu paraffin ) hoặc tan nhưng không có

khả năng hấp thu mà dùng đường uống (magnesi sulfat, streptomycin) đều thải trực

tiếp qua đường tiêu hoá. Tuy nhiên một số thuốc sau hấp thu được bài tiết qua các dịch

của hệ thống đường tiêu hoá như dịch mật, dịch dà dày, nước bọt ..

Bài tiết qua mật.

Ví dụ các chất màu (đỏ phenol, bromosulfthalein), các penicillin …được bài

tiết vào mật theo cơ chế tích cực. Các chất có bản chất là base, các thành phần hữu cơ

trung tính có các nhóm phân cực cũng được bài tiết qua mật. Các sulfonamide,

cloramphenicol và một số kháng sinh khác được bài tiết qua mật ở nồng độ có tác

dụng kìm hoặc diệt khuẩn. Từ mật, các chất này được đổ vào ruột, một phần chúng sẽ

được tái hấp thu ở ruột rồi đổ vào gan tạo thành chu kỳ gan- ruột.

Bài tiết qua dịch dạ dày.

Một số thuốc từ máu có thể qua niêm mạc dạ dày trở về dịch dạ dày. Với các

chất có bản chất là base yếu sẽ có nồng độ ở dịch dạ dày cao hơn ở trong huyết tương

ngay cả khi dùng đường tiêm vì pH của dịch dạ dày rất acid (1-3), còn pH của huyết

tương hơi kiềm (7,4). Vì vậy, khi ngộ độc các alkaloid bất kể dùng đường nào thì

người ta vẫn thường tiến hành rửa dạ dày.

16

Bài tiết qua nước bọt .

Một số alkaloid (quinine, atropine, strychnine…), một số muối kim loại,

paracetamol, penicillin, tetracycline, sulfamid, theophylin….bài tiết qua nước bọt.

Trong quá trình bài tiết chúng vẫn có thể gây ra những tác dụng nhất định. Ví dụ

Spiramycin bài tiết qua nước bọt có tác dụng chống nhiễm khuẩn khoang miệng.

4.3. Thải trừ qua đường hô hấp.

Đường hô hấp là đường thải trừ nhanh với các chất khí, các chất lỏng bay hơi

như ether, chloroform, alcol, tinh dầu…Một số chất sau khi chuyển hoá cũng được thải

trừ qua các phế nang, ví dụ các dẫn chất alkylthiocyanat (có trong hành tỏi). Sự thải

trừ qua các phế nang thực hiện theo cơ chế khuếch tán đơn thuần. Mức độ thải trừ tăng

lên khi thuốc ít tan trong huyết tương hoặc tăng lưu lượng máu tới phổi. Một số chất

được bài tiết qua dịch phế quản, ảnh hưởng đến tính chất của dịch phế quản. Ví dụ

Natri benzoat khi bài tiết gây kiềm hoá dịch phế quản làm lỏng thành phần

mucopolysacarid do đó dễ thải ra ngoài (tác dụng long đờm).

Ngoài các đường thải trừ trên thuốc còn được thải trừ qua sữa mẹ (alcol) tuyến

mồ hôi (dẫn chất arsen, muối kim loại nặng …), nước mắt (các iodid, dẫn chất arsen,

dẫn chất thủy ngân v.v..)

LƯỢNG GIÁ

* Trả lời ngắn các câu sau bằng cách điền từ hoặc cụm từ vào chỗ trống:

1. Thuốc dùng để:

A.………………………..

B. Chữa bệnh

C. ……………………….

D. Điều chỉnh hay phục hồi các chức phận của cơ quan.

2. Thuốc dùng để:

A. Phòng bệnh

B. …………………………..

C……………………………

D. Điều chỉnh hay phục hồi các chức phận của cơ quan.

3. Nhu động ruột cũng ảnh hưởng tới hấp thu thuốc cụ thể là: nhu động ruột tăng sẽ

(A)………hấp thu thuốc và nhu động ruột giảm sẽ (B)………….hấp thu thuốc.

4. Hàm lượng thuốc là (A) ………………có trong (B)…………………

5. Da trẻ sơ sinh do có (A)…………………mỏng nên sự hấp thu thuốc qua da

(B)……………. so với người lớn.

6. Tiêm bắp thuốc được hấp thu (A)……………tiêm dưới da vì ở bắp có nhiều

(B)………………..

7. Cấm tiêm dung môi dầu vào (A)……………vì gây (B)…………………

8. Cấm tiêm Uabain vào (A)………….vì gây (B)……………………

9. Gan đóng vai trò (A)……………..trong chuyển hoá thuốc vì ở gan có nhiều

(B)…………………xúc tác cho phản ứng chuyển hoá thuốc.

10. pH nước tiểu tăng sẽ tăng thải trừ các thuốc là (A)……………………..pH nước

tiểu giảm sẽ tăng thải trừ các thuốc là (B)………….

11. Thuốc càng mịnh thì độ hoà tan càng (A)……………………..và được hấp thụ

càng (B)…………………………………..

12. Các yếu tố chính ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc là:

A. Về phía thuốc.

B……………………………..

C……………………………..

13. Uống thuốc lúc đói thì thuốc qua dạ dày sau thời gian (A)…………………..

17

Uống thuốc lúc no thì thuốc qua dạ dày sau thời gian (B)………………………..

13. Ở bắp có (A)……………………………..mạch máu hơn ở dưới da nhưng lại có

(B)………………………đầu mút thần kinh hơn.

14. Thuốc có nguồn gốc từ:

A. Động vật.

B. ……………………………….

C. Khoáng vật.

D. ………………………………

15. Các con đường thải trừ của thuốc là:

A…………………………………

B. Qua phân.

C. Qua mồ hôi.

D…………………………………

E. Qua phổi.

* Phân biệt đúng sai các câu sau bằng cách đánh dấu X vào cột A cho câu đúng,

cột B cho câu sau.

A

B

16. Một thuốc có thể có nhiều loại thành phẩm với hàm lượng khác nhau.

17. Thuốc là phương tiện duy nhất dùng để phòng và chữa bệnh.

18. Thuốc nào cũng có tác dụng không mong muốn.

19. Thuốc dùng ngoài da cũng có thể gây độc toàn thân.

20. Xoa bóp mạnh sau khi bôi thuốc làm cho thuốc chậm hấp thu.

21. Bôi thuốc vào vùng da bị tổn thương thì thuốc chậm hấp thu hơn so vơi

bôi vào vùng da lành.

22. Cấm dùng cồn xoa bóp cho trẻ sơ sinh.

23. Thuốc đặt dưới lưỡi chỉ có tác dụng điều trị tại chỗ.

24. Thuốc đặt dưới lưỡi không bị dịch vị phá huỷ.

25. Thuốc kích ứng dạ dày phải uống trong hay sau khi ăn.

26. Tiêm bắp đau hơn tiêm dưới da.

27. Cấm tiêm bắp những thuốc gây hoại tử.

28. Trẻ dưới 2 tuổi không được nhỏ nhỏ mũi thuốc chứa tinh dầu.

29. Cấm tiêm dung dịch ưu trương vào tĩnh mạch.

30. Thuốc đặt trực tràng chỉ có tác dụng tại chỗ.

31. Hầu hết các thuốc đều qua được rau thai.

32. Để tăng thải trừ thuốc ngủ Barbituric, cần toan hoá nước tiểu.

33. Phụ nữ cho con bú không được dùng thuốc tránh thai.

34. Rượu làm giảm hấp thu thuốc tẩy giun sán.

35. Sữa làm giảm hấp thu Tetracyclin.

* Chọn 1 ý đúng nhất cho các câu sau bằng cách khoanh tròn vào chữ cái đầu ý

đã chọn:

36. Khi uống thuốc, thuốc được hấp thu nhiều nhất ở:

A. Miệng.

B. Dạ dày.

C. Ruột non.

D. Ruột già.

37. Dùng Calci clorid theo đường:

A. Tiêm trong da.

B. Tiêm dưới da.

18

C. Tiêm bắp.

D. Tiêm tĩnh mạch.

38. Trong các thuốc sau, thuốc có tác dụng tốt nhất để điều tri ngộ độc thuốc ngủ

Barbituric là:

A. Dung dịch Glucose 5%.

B. Dung dịch Natri Clorid 0,9%.

C. Dung dịch Natri Bicarbonat 1,4%.

D. Dung dịch Kaliclorid 2%.

39. Tai biến do thuốc ở người cao tuổi so với người trẻ:

A. Tương đương.

B. Gấp 2 lần.

C. Gấp 3 lần.

D. Gấp 4 lần.

40. Thuốc tan mạnh trong Lipid sẽ được hấp thu tốt hơn nếu uống:

A. Trước bữa ăn.

B. Sau bữa ăn có nhiều đạm.

C. Sau bữa ăn có nhiều mỡ.

D. Sau bữa ăn có nhiều đường.

41. Để tăng thời gian gây tê của Novocain, người ta dùng phối hợp với:

A. Ampicilin.

B. Adrenalin.

C. Atropin.

D. Aminzin.

42. Đối với thuốc bị giảm hấp thu bởi thức ăn thì nên uống vào lúc:

A. Trước bữa ăn 1 giờ.

B. Trước bữa ăn 5 phút.

C. Vào bữa ăn.

D. Sau bữa ăn.

43. Penicilin G sẽ bị mất tác dụng nếu trộn vào:

A. Dung dịch Glucose 5%.

B. Dung dịch Glucose 30%.

C. Dung dịch kiềm.

D. Cả 3 dung dịch trên.

44. Cơ quan đóng vai trò quan trọng nhất trong chuyển hoá thuốc là:

A. Phổi

B. Não

C. Gan

D. Thận

45. Bề mặt hấp thu của rau thai khoảng:

A. 20m²

B. 30m²

C. 40m²

D. 50m²

46. Trong các thuốc sau, các thuốc gây kích ứng niêm mạc tiêu hoá là:

A. Muối Kali, muối sắt

B. Aspirin, Ampicilin

C. Aspirin, Penicilin V

D. Muối sắt, Amoxicilin

47. Trộn lẫn Penicilin G với Gentamicin thì tác dụng của thuốc sẽ:

A. Tăng lên 1,5 lần.

19

B. Tăng lên 2 lần.

C. Giảm đi.

D. Không thay đổi.

48. Sắt sẽ giảm hấp thu nếu uống cùng:

A. Nước chè

B. Nước chanh

C. Nước cam

D. Nước chè, nước cam, nước chanh

49. Thuốc tan trong nước, được thải trừ nhiều nhất qua:

A. Phổi

B. Thận

C. Ruột

D. Sữa

50. Khi dùng phối hợp thuốc với thuốc nhuận tràng, thì tác dụng của thuốc đó sẽ:

A. Tăng lên 2 lần

B. Tăng lên 3 lần

C. Giảm đi

D. Không thay đổi

51. Thuốc dễ gây quái thai khi dùng cho phụ nữ có thai:

A. Tháng đầu

B. 3 tháng đầu

C. 3 tháng giữa

D. 3 tháng cuối

52. Trình bày quá trình hấp thu của thuốc qua đường tiêu hóa?

53. Trình bày quá trình phân bố thuốc trong cơ thể?

54. Trình bày các pha chuyển hóa thuốc?

55. Trình bày quá trình thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể?

20