Giáo trình Hóa dược

GIỚI THIỆU HỌC PHẦN

HÓA DƯỢC

Đối tượng: Cao đẳng Dược hệ chính quy

Số tín chỉ:

Số tiết:

4(3/1)

75 tiết

+ Lý thuyết:

+ Thực hành:

45 tiết

30 tiết

+ Tự học:

105 giờ

Thời điểm thực hiện:

Điều kiện tiên quyết:

Học kỳ 3

Hóa học, hóa hữu cơ.

MỤC TIÊU HỌC PHẦN

1. Trình bày được các nhóm thuốc chính dùng trong điều trị về các nội dung:

nguồn gốc, phân loại, cấu trúc hóa học, phương pháp và cách điều chế, tính chất lý

hóa chung, phương pháp định tính, định lượng và tác dụng sinh học chung của nhóm

thuốc.

2. Trình bày được một số hóa dược điển hình trong mỗi nhóm thuốc chính về

các nội dung: cấu trúc hóa học, tên khoa học, kỹ thuật điều chế, tính chất lý- hóa học

và ứng dụng các tính chất đó trong pha chế, kiểm nghiệm, bảo quản, chỉ định điều trị

chính.

3. Hình thành trong sinh viên một số kỹ năng căn bản: kỹ năng phân tích công

thức hóa dược và ứng dụng tính chất hóa học đó trong kiểm nghiệm hóa dược cũng

như trong sử dụng hóa dược đó.

4. Rèn luyện được kỹ năng tiến hành thí nghiệm môn học.

5. Rèn luyện được thái độ thận trọng trong phân tích công thức để có hiểu biết

về tác dụng và ứng dụng trong sử dụng thuốc cũng như trong kiểm nghiệm thuốc.

6. Rèn luyện được thái độ thận trọng, tỷ mỷ, chính xác trong thực hành kiểm

nghiệm và điều chế các hóa dược.

NỘI DUNG HỌC PHẦN.

STT

Trang

Nội dung

1

2

Thuốc an thần, gây ngủ và thuốc chống động kinh.

Thuốc giảm đau và thuốc giảm đau, hạ sốt, chống viêm

3

19

3

4

5

Thuốc điều trị ho hen và thuốc long đờm

Thuốc tác dụng trên thần kinh giao cảm và phó giao cảm

Thuốc tim mạch.

45

50

70

1

6

7

8

9

Vitamin và một số chất dinh dưỡng.

Histamin và thuốc kháng Histamin

Thuốc ảnh hưởng trên chức năng dạ dày, ruột

Hormon và các chất tương tự

94

128

138

156

181

227

10 Thuốc kháng sinh và thuốc kháng khuẩn

11 Thuốc điều trị nấm và các bệnh do ký sinh trùng

12 Thuốc lợi tiểu

246

257

13 Thuốc kháng Virus

14 Thử giới hạn tạp chất

Kiểm nghiệm Natri clorid

15 Kiểm nghiệm Paracetamol

16 Tổng hợp Aspirin

Kiểm nghiệm Aspirin

17 Kiểm nghiệm Phenobarbital

18 Kiểm nghiệm Vitamin C

19 Kiểm nghiệm Glucose

20. Kiểm nghiệm Cloramphenicol

Tổng

309

ĐÁNH GIÁ

- Hình thức thi: Tự luận

- Thang điểm: 10

- Cách tính điểm:

+ Điểm chuyên cần: 10%

+ Điểm KT thường xuyên: 2 bài kiểm tra lý thuyết + thực hành trọng số 20%.

+ Điểm thi kết thúc học phần: 1 bài thi tự luận trọng số 70%

- Công thức tính:

Điểm học phần = ( Điểm CC x10%) + ( Điểm TX x 20%) + ( Điểm thi HP x 70%)

2

Bài 1

THUỐC AN THẦN, GÂY NGỦ VÀ

THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH

MỤC TIÊU

1. Trình bày được cách phân loại các thuốc an thần, gây ngủ theo cấu trúc.

Tính chất hóa học, phương pháp định lượng chung của barbiturat và các dẫn chất

benzodiazepin.

2. Trình bày được phân loại thuốc chống động kinh theo cấu tạo hóa học (cho

ví dụ) và tác dụng của các thuốc chữa động kinh.

3. Trình bày được công thức, tính chất, định tính, định lượng, công dụng các

thuốc: Phenobarbital, nitrazepm, diazepam, primidon, phenytoin, carbamazepin,

ethosuximid.

4. Phân tích công thức của Phenobarbital và cho biết phương pháp định lượng

và cách giải ngộ độc khi bị ngộ độc thuốc này.

NỘI DUNG

I. THUỐC AN THẦN GÂY NGỦ

Thuốc an thần, gây ngủ là thuốc dùng khắc phục chứng mất ngủ, bồn chồn, lo

lắng, căng thẳng tạm thời hoặc mạn tính do rối loạn thần kinh trung ương.

Theo cấu trúc, các thuốc an thần, gây ngủ được chia thành 3 nhóm:

- Dẫn chất acid barbituric (các barbirurat).

- Dẫn chất benzodiazepin.

- Thuốc cấu trúc khác.

1. DẪN CHẤT ACID BARBITURIC

Cấu trúc

Là diureid đóng vòng giữa acid malonic và urê, theo phản ứng (1):

O

HO

NH₂

NH

4

H

3

-2H₂O

2

O

+

5

O

C

1

6

H

HN

O

Urê

Acid malonic

Acid barbituric

(malonylurê)

3

Malonylurê có các H ở vị trí 1, 3 đứng xen kẽ giữa các nhóm carbonyl nên linh

động, thay thế được bằng các ion kim loại Meⁿ⁺, tạo muối. Vì mang đầy đủ tính chất

một acid nên malonylurê được gọi là acid barbituric.

Acid barbituric có tác dụng sinh học không đáng kể, chỉ các dẫn chất thế ở vị trí

5 (và cả ở vị trí 1) là có tác dụng ức chế thần kinh trung ương.

Một cấu trúc tương tự là acid thiobarbituric, tạo thành theo phản ứng (1), trong

đó thay urê bằng thiourê (O của urê được thay bằng S). Các dẫn chất thế ở vị trí 5 của

acid thiobarbituric có tác dụng ức chế thần kinh trung ương sâu hơn, được sử dụng làm

thuốc mê đường tiêm.

Công thức chung:

O

HN

R₁

O

R₂

N

O

R₃

Bảng 1.1. Các dẫn chất acid barbituric

Tên thuốc

Barbital

R₁

R₂

R₃

-H

Công

dụng

An thần, ngủ

C₂H₅

Pentobarbital

Talbutal

-H

An thần, ngủ

CH CH C H



₃

3

7

CH₂CH  CH₂

C₂H₅

CH CH C H



₃

2

5

Butabarbital

Phenobarbital

CH CH C H



₃

2

Gây ngủ

C₂H₅

C₆H₅

Giãn cơ vân

Mephobarbital

Metharbital

Secobarbital

Amobarbital

Butobarbital

-CH₃Gây ngủ

Giãn cơ vân

-CH₃Gây ngủ

Giãn cơ vân

C₂H₅

C₆H₅

C₂H₅

-H

An thần, ngủ

Giãn cơ vân

Gây ngủ

CH₂CH  CH₂

C₂H₅

CH CH C H

₃



3

7

CH CH CH CH



₃₂

2

Giãn cơ vân.

An thần, ngủ

Giảm đau

C₂H₅

C₄H₉

4

Dạng dược dụng:

Trong y học dùng hai dạng: acid (vị trí 1 và 3 còn H) và muối mononatri (vị trí

1 thay H bằng Na). Muối mononatri tan trong nước, dùng pha tiêm.

O

HN

R₁

R₂

R₁

R₂

O

N

H

N

O

Na

Dạng acid

Dạng muối mononatri

Tính chất hóa học chung

1. Khi đun nóng trong dung dịch kiềm đặc, vòng ureid bị thuỷ phân, giải phóng

các thành phần urê và malonat; tiếp sau thuỷ phân urê thành NH₃và nước:

O

NaO

HN

R₁

R₂

+ H₂O t^o

NaOH

R₁

R₂

O

CO (NH₂)₂

+

NaO

O

CO NH

₂₂



H₂O 2NH₃  CO₂



Urê

2. Dạng acid tan trong NaOH và các dung dịch kiềm khác tạo muối tan:

3. Muối dinatri cho kết tủa màu với các ion kim loại màu Meⁿ⁺cho màu khác

nhau, ví dụ với Ag⁺cho tủa màu trắng; với Co⁺⁺cho kết tủa màu xanh tím… Phản ứng

với cobalt là phản ứng đặc trưng của các barbiturate và thiobarbiturat

Các phương pháp định lượng:

Tất cả các chế phẩm dạng acid hoặc dạng muối mononatri đều còn H linh động

nên định lượng bằng pphương pháp acid - base, với các kỹ thuật:

1. Áp dụng cho dạng acid: Bằng các kỹ thuật (a) và (b) dưới đây:

(a) - Dung môi có tính base là dimethylformamid (DMF): Trong dung môi này,

các phân tử acid yếu phân ly gần 100%, trở thành acid mạnh, cho phép định lượng

bằng NaOH 0,1M pha trong ethanol - phản ứng 2.

(b). Trong dung môi pyridin có tham gia của AgNO₃quá thừa

5

Chuẩn độ bằng NaOH 0,1M trong ethanol, chỉ thị thymolphtalein:

NaOH +

NaNO₃+ H₂O +

N⁺

N

H

Đương lượng barbiturat N = M/2 (vì có 2 H linh động)

2. Áp dụng cho dạng muối mononatri: Dùng kỹ thuật (b) như đối với dạng acid.

Đương lượng của chất định lượng N = M, vì chỉ còn 1 H linh động.

Tác dụng

- An thần, gây ngủ: Barbital, pentobarbital, talbutal, butobarbital, butabarbital.

- An thần, gây ngủ kèm giãn cơ vân: Phenobarbutal, mephobarbital,

secobarbital, amobarbital.

Độc tính

Ngộ độc barbiturat xảy ra khi dùng quá liều điều trị, với các triệu chứng: ngủ li

bì bất thường, suy giảm hô hấp và tuần hoàn. Trường hợp ngộ độc nặng không được

cấp cứu kịp thời sẽ tử vong do liệt hô hấp. Việc cấp cứu bao gồm: bằng mọi cách đưa

thuốc ra khỏi đường tiêu hóa, đưa người bị nạn tới các cơ sở cấp cứu để có điều kiện

dùng thuốc giải độc và khắc phục suy hô hấp, tuần hoàn. Nói chung nếu được cấp cứu

kịp thời và đúng kỹ thuật, tử vong do ngộ độc Barbiturat sẽ không xảy ra

2. DẪN CHẤT BENZODIAZEPIN

Cấu trúc: Là dẫn chất 1,4 - benzodiazepin

Các phép thử định tính:

- Một số chất có phản ứng tạo màu, huỳnh quang đặc trưng: ví dụ: diazepam

dùng cho huỳnh quang màu xanh lục khi hòa tan vào H₂SO₄đậm đặc;

bromazepam/methanol tác dụng với phèn sắt amoni cho màu tím…

- Phản ứng của các nhóm thế: - NO₂, phenyl…

- Phổ IR hoặc sắc ký, so với chất chuẩn.

- Dẫn chất benodiazepin hấp thu UV, ví dụ nitrazepam: _maxở 280nm;

flurazepam: _maxở 240 và 284nm…

6

Bảng 1.2. Cấu trúc khung và các thuốc tương ứng

Cấu trúc khung

Tên chất

R₁

R₂

X

2H-1,4-benzodiazepin - 2 – on

Diazepam (AT)

Prazepam (AT)

Halazepam (AT)

Flurazepam (N)

Nitrazepam (N)

-CH₃

-H

-Cl

-H

-F

R₁

N

O

-Et

-(CH₂)₂N(C₂H₅)₂

N

R₂

X

-H

-NO₂

-H

-Cl

Clonazepam (ĐK) -H

2H - 1,4 - benzodiazepin -2 - on 3-hydroxy

Lorazepam (AT)

-H

-Cl

-H

R₁

Oxazepam (AT)

-H

O

N

Temazepam (N)

-CH₃

OH

N

R₂

X

4H-1,2,4 0 triazolo [3,4-] [1,4]-benzodiazepin

Alprazolam (AT)

-CH₃

-H

-Cl

-H

Triazolam (N)

-Cl

-H

Estazolam (N)

1H-1,4-benzodiazepin - 3 - acarboxylic

Clorazepat Kali (AT) -H

-Cl

-H

H

N

O

COOH

N

R₂

X

3H-1,4 - benzodiazepin - 4 – oxid

7

Clodiazepoxid (AT)

-NHCH₃

-Cl

-H

R₁

N

R₂

O

X

2H-1,4 - benzodiazepin - 2 – thion

Quazepam (N)

CH₂CF₃

N

S

N

Cl

F

Ghi chú:

N = thuốc ngủ

AT = thuốc an thần ĐK = thuốc chữa động kinh

Et = C₂H₅; Me = - CH₃

Nhóm thế vị trí 5 thường là - phenyl; R_{2 =}-Cl, -Br, -NO₂

Phương pháp định lượng

- Phương pháp acid - base trong dung môi acid acetic khan, dung dịch chuẩn

HClO₄0,1M, chỉ thị đo điện thế.

- Quang phổ UV: Thường áp dụng cho các dạng bào chế.

Tác dụng:

An thần, gây ngủ, một số chất có kèm tác dụng giãn cơ. Các tác dụng trên thể

hiện không đầy đủ ở mỗi chất và cũng không có mối liên quan rõ rệt giữa cấu trúc

khung và tác dụng. Các chất đó có tác dụng giãn cơ được dùng chống co cơ do các

nguyên nhân.

Tác dụng không mong muốn

Gây trầm cảm, giảm thị lực, đau đầu, hạ huyết áp, suy giảm hô hấp

Quản lý: Tất cả các thuốc dẫn chất benzodiazepin đều là thuốc hướng thần

3. THUỐC AN THẦN, GÂY NGỦ CẤU TRÚC KHÁC

Bảng 1.3. Một số thuốc an thần, gây ngủ cấu trúc khác

Tên thuốc

Cloralhydrat

Tác dụng

An thần - Gây ngủ

Liều dùng (người lớn)

- Uống 0,25 - 1,0g

Ethchlovynol

Ethinamat

Gây ngủ ngắn hạn

Gây ngủ

- Uống 0,5-0,75g

- Uống 0,5-1,0g

- Uống 0,25 - 0,5g

- Uống 0,2-0,4g

- Uống 20mg

Glutethimid

Methyprylon

Zolpidem

Gây ngủ, tạo giấc ngủ 5-8 giờ

Gây ngủ ngắn hạn

8

Hydroxyzin

Meprobamat

An thần

- Uống 25mg/lần

- Uống 0,4g/lần; không quá

2,4g/24 giờ.

Buspiron

- Uống 5mg/lần 3 lần/24 giờ

hydroclorid

4. CÁC THUỐC CỤ THỂ

PHENOBARBITAL

Tên khác: Phenobarbitone; Phenemalum

Công thức:

O

HN

C₂H₅

O

HN

O

C₁₂H₁₂N₂O₃ptl: 232,24

Tên khoa học: 5-ethyl - 5-phenyl-1H,3H,5H-pyrimidin - 2,4,6-trion.

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị đắng; bền trong không khí;

nóng chảy ở khoảng 176⁰C. Khó tan trong nước; tan trong ethanol và một số dung môi

hữu cơ; tan trong dung dịch NaOH và các dung dịch kiềm khác (tạo muối).

Định tính: Ngoài các phản ứng chung, phản ứng riêng của nhóm thế phenyl:

- Nitro hóa bằng HNO₃cho dẫn chất nitro màu vàng

- Phản ứng với hỗn hợp formol + H₂SO₄đặc, cho màu đỏ

Định lượng: Bằng các phương pháp chung của barbiturat

Tác dụng: An thần, gây ngủ, giãn cơ vân, được dùng từ năm 1910 để chống co

giật trong các trường hợp: uốn ván, động kinh, ngộ độc, sốt cao ở trẻ em… đến nay

vẫn còn giá trị. Dùng chống căng thẳng thần kinh, lo lắng. Dạng muối mononatri được

dùng làm thuốc tiền mê.

Chỉ định: An thần , gây ngủ, chống động kinh

Dạng thuốc:

- Thuốc uống: Viên nén

- Thuốc tiêm: Ống dung dịch thuốc tiêm.

NITRAZEPAM

Tên khác: Alodorm; Nitrazepol

Công thức:

9

H

N

9

6

O

8

1

2

3

4

5

7

N

NO₂

C₁₅H₁₁N₃O₃

ptl: 281, 26

Tên khoa học: 7-nitro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-benzodiazepin-2-on

Điều chế:

NH-CO

CH₂

Br

NH₂

O

Br

O

- HBr

C

+

C - CH₂Br

O

O₂N

C

O₂N

(II)

(I)

NH-CO

CH₂

NH₃

O

H

Nitrazepam

C

N

H

O₂N

-HBr

(III)

Cho 2-amino 5-nitro benzophenon (I) phản ứng với bromoacetylbromid tạo 2-

bromoacetamido - 5-nitrobenzophenon (II); tiếp tục cho (II) phản ứng với NH₃cho 2-

amioacetamido -5-nitro benzophenon (III); loại nước của (III) bằng HCl, trong

methanol, tạo nitrazepam.

Tính chất:

Bột kết tinh màu vàng nhạt; nóng chảy ở 226-230⁰C. Thực tế không tan trong

nước; tan trong ethanol và nhiều dung môi hữu cơ.

Định tính:

- Dung dịch nitrazepam trong methanol, thêm NaOH: màu vàng đậm lên

- Hấp thụ UV cho cực đại ở 280nm, với trị số E (1%, 1cm) = 890-950 (dung dịch

trong H₂SO₄/methanol).

- Sau khi thuỷ phân bằng đun sôi trong HCl, nhóm amin thơm bậc I giải phóng

cho phản ứng tạo phẩm màu nitrơ đặc trưng.

- Sắc ký lớp mỏng, so với nitrazepam chuẩn

Định lượng: Bằng các phương pháp đã nói ở phần chung.

10

Tác dụng: An thần, gây ngủ, giãn cơ

Chỉ định: Mất ngủ, khắc phục co cơ ngoài ý muốn

Chú ý: chất chuyển hóa còn hoạt tính; không sử dụng liên tục, kéo dài

Dạng thuốc: + Viên nén: 5mg, 10mg

+ Thuốc tiêm: Ống dung dịch thuốc tiêm 5mg, 10mg

Bảo quản: Tránh ánh sáng

DIAZEPAM

Biệt dược: Seduxen, Valium

Công thức:

CH₃

9

O

N

8

1

2

3

4

5

7

N

Cl

6

C₆H₁₃ClN₂O

ptl: 284,74

Tênkhoahọc:7-cloro-1-methyl-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on.

Điều chế:

Theo nguyên tắc điều chế nitrazepam, trong đó dùng nguyên liệu đầu là 2-

methylamino-5-clorobenzophenon trong ether.

Tính chất:

Bột kết tinh màu trắng ánh vàng, không mùi; bền ngoài không khí. Tan trong các

dung môi hữu cơ; khó tan trong nước. Nóng chảy ở 131-135⁰C.

Định tính:

- Dung dịch diazepam trong H₂SO₄, đậm đặc cho huỳnh quang màu xanh lục -

vàng trong ánh sáng UV 365nm.

- Hấp thụ UV: Dung dịch diazepam trong H₂SO₄0,5% methanol, cho ba cực đại

hấp thu ở 242; 285 và 366nm.

Định lượng: Bằng các phương pháp như đã nói ở phần chung

Công dụng:

An thần, giãn cơ vận động, sản phẩm chuyển hóa có hoạt tính

Chỉ định: Lo âu, căng thẳng, say rượu, co cơ vân

Liều dùng: Người lớn, uống 2-10mg/lần x 2-4 lần/24 giờ, giảm liều với trẻ em.

Cấp tính: Tiêm tĩnh mạch 2-25mg/lần.

Bảo quản: Tránh ánh sáng

II. THUỐC CHỐNG ĐỘNG KINH

1. ĐẠI CƯƠNG

Động kinh là hiện tượng rối loạn chức năng não gây ra cơn co giật

11

Thuốc chống động kinh là những thuốc có khả năng loại trừ hoặc làm giảm tần

số, mức độ của các cơn động kinh hoặc các triệu trứng tâm thần kèm theo bệnh động

kinh.

Cho tới nay cơ chế tác dụng của thuốc chống động kinh còn chưa được giải thích

một cách đầy đủ. Nói chung các thuốc này có tác dụng làm tăng ngưỡng kích thích của

các tế bào thần kinh ở quanh vùng gây ra các cơn động kinh, ngăn cản sự lan truyền

các xung tác bệnh lý gây ra cơn co giật, hoặc làm giảm sự phóng điện của các tế bào ở

vùng tổn thương.

Về cấu tạo, đa số có cấu trúc ureid CO-N-CO-NH vòng hay mạch thẳng)

gồm các nhóm chính sau:

* Các barbiturat

O

HN

R₁

O

R₂

N

O

R₃

Tên thuốc

Phenobarbital

R₁

- C₂H₅

R₂

- C₆H₅

R₃

-H

Methylphenobarbital

(Mephobarbital)

- C₆H₅

-CH₃

* Dẫn chất deoxybarbiturat. Ví dụ:

O

HN

H

C₂H₅

C₆H₅

H

HN

Primidon

* Dẫn chất hydantion

H

O

N

R₁

R

₂

N

O

R₃

Tên thuốc

Phenytoin

R₁

R₂

R₃

-C₆H₅

-C₂H₅

-H

-C₆H₅

-H

Methylphenytoin

(Mephenetoin)

Ethotoin

-C₆H₅

-CH₃

-C₂H₅

12

* Dẫn chất oxazolidindion

R₃

N

O

R₁

R₂

Tên thuốc

R₁

R₂

R₃

Trimethadion

Paramethadion

-CH₃

-C₂H₅

* Dẫn chất succinimid

R₃

N

O

R₂

R₁

Tên thuốc

Methsuximid

Phensuximid

Ethosuximid

R₁

R₂

R₃

-CH₃

-H

-C₆H₅

-C₂H₅

-CH₃

-H

-CH₃

* Dẫn chất dibenzoazepin

N

CO  NO₂

Carbamazepin

 Dẫn chất benzodiazepin: Clonazepam, diazepam, clodiazepoxid, lorazepam,

clobazam, clorazepat.



R₁

O

N

R₂

X

Ví dụ

Clonazpam (R₁= H; R₂= NO₂; X = Cl).

(Các chất khác xem Bài Thuốc an thần và gây ngủ, phần dẫn chất benzodiazepin).

13

* Các dẫn chất khác: Ví dụ như phenacemid, acid valproic, acetazolamid, magnesi

sulfat

 CH₂- CO - NH - CO - NH₂

CH₃-CH₂- CH₂- CH - COOH

Phenacemid

CH₂- CH₂- CH₃

Acid valproic

2. CÁC THUỐC CỤ THỂ

PHENOBARBITAL

(Xem phần Thuốc an thần và gây ngủ)

Để điều trị động kinh, người lớn dùng uống với liều 1-6mg/kg cơ thể/ngày 1 lần.

Trẻ em dùng 3-4mg/kg/ngày (1 lần).

PRIMIDON

Biệt dược: Mysoline, Primadon

Công thức:

O

HN

H

C₂H₅

C₆H₅

O

C₁₂H₁₄N₂O₂

ptl: 218, 25

Tên khoa học: 5-ethyl-5-phenyl-2,3-dihydro-4,6 (1H, 5H)-pyrimidindion

Hoặc: 5-phenyl-5-ethyl hexahydropyrimidin-4,6-dion.

Điều chế:

Tổng hợp từ dẫn chất thiobarbituric:

C₂H₅

C₆H₅

C₂H₅

HN

H₂C

HN

CO

HN

CO

+ H₂

C

S

C

(Zn/HCl)

CO

HN

CO

C₆H₅

Primidon

Acid - 5 - phenyl-5-ethyl

thiobarbituric

Tính chất: Bột kết tinh trắng, rất khó tan trong nước, khó tan trong ethanol.

Định tính:

- Do chế phẩp hấp thu tốt ánh sáng tử ngoại nên có thể định tính (và định lượng)

bằng cách đo phổ UV.

- Đo phổ IR, so với chất chuẩn.

14

- Đo phổ tử ngoại (Xem phần định lượng), có cực đại ở 257nm hoặc trùng với

phổ của chất chuẩn.

- Làm giảm phản ứng thuỷ phân (đun với kiềm giải phóng NH₃). Phản ứng này

giống với phản ứng của các dẫn chất barbituric.

Định lượng: Bằng phương pháp đo độ hấp thụ tử ngoại ở 257nm (trong

ethanol).

Tác dụng: An thần, giãn cơ vân.

Chỉ định: Giống như phenobarbital, primidon được dùng để điều trị động kinh

cả trường hợp toàn bộ và cục bộ.

Dạng bào chế: Thuốc uống dịch treo 50mg/5ml, viên nén 50mg, 250mg.

PHENYTOIN (HOẶC MUỐI NATRI)

Tên khác: Phenytoin tan (dạng muối natri)

Biệt dược: Dilantin, Alepsin, Epanutin, Eptoin

Công thức: (Muối natri):

H

C₆H₅

N

ONa

C₆H₅

N

O

C₁₅H₁₁N₂NaO₂

ptl: 274, 3

Tên khoa học: Muối natri của -5,5-diphenyl imidazolidin 2,4- dion

Điều chế:

Tổng hợp hóa học theo sơ đồ sau

N  C

C₆H₅

(NH₄)₂CO₃

HC  N

O = C

H₂N  C

HO  C

H₂N  C

NH  C

C₆H₅

+ H₂O

+ CO₂

O = C

C₆H₅

Tính chất:

Phenytoin là bột kết tinh trắng, không mùi, vị hơi đắng, độ chảy 295⁰C-298⁰C.

Chế phẩm rất ít tan trong nước, hơi tan trong ethanol, tan trong các dung dịch

hydroxyd kiềm loãng.

Dạng muối tan trong nước, không tan trong ether, cloroform, để ra ngoài không

khí sẽ hấp thụ khí CO₂từ từ và giải phóng ra phenytoin.

Định tính:

- Đo phổ IR, so với chất chuẩn

15

- Bằng sắc ký lớp mỏng

- Đun với kiềm sẽ giải phóng NH₃

- Nếu là muối natri thì cho phản ứng của Na⁺và phản ứng với muối đồng (II)

trong môi trường amoniac cho tủa hồng.

Định lượng:

Đối với phenytoin, thường dùng phương pháp môi trường khan, ví dụ: Hòa chế

phẩm vào dimethylformamid, định lượng bằng dung dịch natri methoxid (CH₃ONa)

xác định điểm kết thúc bằng đo thế.

Tác dụng: An thần, giãn cơ vân.

Chỉ định: Điều trị cơn động kinh toàn bộ (thể lớn) hay cục bộ (thể phức tạp),

động kinh tâm thần vận động.

Liều phải được điều chỉnh theo nhu cầu từng người bệnh, uống cùng hoặc sau

bữa ăn để giảm kích ứng dạ dày.

Tác dụng phụ

Phenytoin gây nhiều tai biến cho máu (như giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, mất

bạch cầu, thiếu máu bất sản) và một số phản ứng khác (buồn nôn, mất ngủ, lẫn tâm

thần, rối loạn thị giác, phát ban, viêm gan, sưng lợi…)

Chống chỉ định: Người mẫn cảm với dẫn chất Hydantoin, người đang nuôi con

bú, người rối loạn chuyển hóa Porphyrin.

Dạng bào chế:

- Thuốc uống viên nang 30; 100mg

- Thuốc uống viên nang kết hợp gồm có 100mg phenytoin + 0,16 - 0,32mg

phenobarbital.

ETHOSUXIMID

Biệt dược: Emeside, Suxinutin, Zarontin

Công thức:

H

N

O

C₂H₅

CH₃

C₇H₁₁NO₂

ptl: 141, 2

Tênkhoahọc: 3-methyl-3ethylsuccinimidhoặc3-methyl-3-ethylpyrolidin-2,5-dion.

Tính chất:

Bột trắng, có mùi đặc biệt, dễ tan trong nước, rất tan trong ethanol, ether và

methylen clorid.

Nhiệt độ nóng chảy: 45⁰C-50⁰C.

Định tính:

- Dung dịch 50mg/50ml ethanol có cực đại hấp thụ ở 248nm, độ hấp thụ riêng ở

cực đại hấp thụ là 8 đến 9.

- Cho dung dịch chế phẩm trong methanol tác dụng với dung dịch cobalt clorid

và dung dịch calci clorid trong môi trường kiềm loãng cho màu đỏ tía và không có tủa.

16

- Cho khoảng 10mg resorcinol và 0,2ml acid sulfuric vào 10mg chế phẩm, đun

ở 140⁰C trong 5 phút và làm lạnh. Thêm 5ml nước và 2ml amoniac đặc sẽ có màu nâu,

thêm khoảng 100ml nước thì xuất hiện huỳnh quang xanh.

Định lượng:

Bằng dung dịch tetrabutylamonium hydroxyd 0,1M trong dung môi

dimethylformamid với chỉ thị thymolphtalein (trong dimethylformamid) đến màu xanh rõ.

Công dụng: Chống động kinh, dùng điều trị các thể động kinh không lên cơn

(thể nhỏ ở trẻ em với các triệu chứng vắng ý thức, co cơ, mất vận động). Ngoài ra cũng

có thể phối hợp với các thuốc chống động kinh khác như Phenobarbital, phenyltoin,

primidon hoặc Natri valproat.. khi cần thiết.

Tác dụng không mong muốn: Thường xảy ra ở đường tiêu hóa (như buồn nôn,

nôn, biếng ăn, đau bụng). Ngoài ra có thể gây đau đầu, chóng mặt, mất điều hòa, ngứa,

viêm gan, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt..

Liều dùng: Bắt đầu 500 mg/ngày. Sau đó cứ cách 4-7 ngày lại tăng them 250

mg cho tới khi có hiệu lực, tùy theo đáp ứng của người bệnh

Liều tối đa: 2g/ ngày. Trẻ em ≤ 6 tuổi: uống 250 mg/ngày, > 6 tuổi: bắt đầu

dùng 500 mg/ngày, sau tăng dần tới liều tối đa 1g/ngày nếu cần.

Dạng bào chế

Viên nang 250 mg

Siro 250 mg/5ml

CARBAMAZEPIN

Biệt dược: Tegretol, Carbazidem, Servimazepine; Trileptal; trimonil.

Công thức:

N

CO  NH₂

C₁₅H₁₂N₂O

ptl: 236,3

Tên khoa học: 5H-dibenzo (b,f) azepin-5-carboxamid

Điều chế:

Là một chất dẫn của dibenzoazepin có thể tổng hợp như sau:

O=CCl₂

NH₃

N

H

O=C-Cl

O=C-NH₂

5H-dibenzazepin

Carbamazepin

(lminostilben)

17

Tính chất:

Bột kết tinh trắng, nóng chảy ở 189-193⁰C, thực tế không tan trong nước, hơi

tan trong ethanol, aceton, propylen glycol.

Định tính:

- Đo độ chảy

- Đo phổ hồng ngoại

- Đun với kiềm giải phóng NH₃(do nhóm amnid - CO - NH₂)

Định lượng: Bằng phổ tử ngoại (hòa vào methanol, đo độ hấp thụ ở 285nm

Tác dụng: An thần , giãn cơ

Chỉ định:

Thuốc chống động kinh và có tác dụng hướng tâm thần, dùng uống để chữa các

thể động kinh có rối loạn hoạt động tâm thần, động kinh toàn bộ và cục bộ, đặc biệt là

cho những người bệnh không đáp ứng với các thuốc chữa động kinh khác ít độc hơn.

Ngoài ra còn dùng trị bệnh đau dây thần kinh sinh ba, đau dây thần kinh lưỡi hầu tự

phát. Có thể phối hợp với thuốc chống co giật khác.

Dạng bào chế: Viên nén 100mg; 200mg; viên nhai 100mg.

DIAZEPAM, CLONAZEPAM

(Xem phần Thuốc an thần và gây ngủ)

LƯỢNG GIÁ.

I.Chọn câu trả lời đúng nhất.

1.Malonylurê là sản phẩm của phản ứng

A. Urê và acid Malonic

B. Urê và Acid barbituric

C. Acid barbituric và acid malonic

D. Urê và barbital

2. Acid barbituric có các H linh động ở vị trí

A. 2,4

B: 1,3

C: 2,5

D: 4,5

3. Các dẫn chất thế ở vị trí số mấy của Acid barbituric thì có tác dụng ức chế thần kinh

A. 1, 2

B: 1,5

C: 2,5

D: 4,5

4. Acid thiobarbituric được tạo thành theo phản ứng (1) trong đó urê thay bằng

A. Acid malonic

B: Thiourê

C: Malonylurê

D: Acid barbituric

18

5. Phenobarbital có thế R₁, R₂ở vị trí số 5 trong công thức acid barbituric là:

A. R₁= C₂H₅, R₂= C₆H₅,

B: R₁= C₃H₇, R₂= C₆H₅,

C: R₁= CH₃, R₂= C₆H₅,

D: R₁= C₄H₉, R₂= C₆H₅,

6. Khi đun nóng trong dung dịch kiềm đặc, vòng Ureid bị thủy phân, giải phóng thành

các sản phẩm.

A. Acid barbituric và acid malonic

B: Urê và Acid barbituric

C: Urê và barbital

D: urê và malonat

7. Định lượng dạng acid và dạng muối mononatri bằng phương pháp nào:

A. Đo quang

B. Acid- base

C. Kết tủa

D. Oxy hóa- Khử.

8. Các thuốc có sản phẩm chuyển hóa còn hoạt tính, ngoại trừ:

A. Lerazepam

B. Clorazepat

C. Diazepam

D. Flurazepam

9. Các thuốc có sản phẩm chuyến hóa không còn hoạt tính, ngoại trừ

A. Lorazepam

B. Clorazepat

C. Triazolam

D. Temazepam

10. Thuốc có tác dụng chống động kinh, ngoại trừ

A.Pentobarbital

B. Phenobarbital

C. Secobarbital

D. Amobarbital.

11. Đây là khung cấu trúc hóa học của

O

HN

R₁

O

R₂

N

O

R₃

A. Dẫn xuất của acid barbituric

B. Dẫn xuất của benzodiazepin

C. Dẫn chất deoxybarbiturat.

D. Dẫn chất hydantion

19

12. Đây là khung cấu trúc hóa học của

A. Dẫn xuất của acid barbituric

B. Dẫn xuất của benzodiazepin

C. Dẫn chất deoxybarbiturat.

D. Dẫn chất hydantion

O

HN

C₂H₅

13. Đây là công thức hóa học của

O

A. Phenobarbital

B. Amobarbital

C. Secobarbital

D. Barbital

14. Đây là công thức hóa học của

CH₃

9

O

N

8

1

2

3

4

5

7

N

Cl

6

A. Nitrazepam

B. Oxazepam

C. Lorazepam

D. Diazepam

15. Đây là công thức hóa học của

20